糖尿病和腫瘤與GLUT4相關性研究進展

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  • 更新時間2019-09-15
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  【摘要】眾多疾病的發生發展離不開糖代謝,糖尿病和腫瘤是受其影響較為嚴重的疾病。隨著患者人數的逐年遞增,尋找合適的治療途徑急不可待。葡萄糖轉運蛋白家族(GLUTs)是協助葡萄糖轉運的主要分子。糖尿病病因之一為胰島素抵抗,進而影響了葡萄糖轉運。葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)是胰島素靶器官中協助葡萄糖轉運的主要蛋白質,該蛋白將外界葡萄糖攝取入細胞內,可降低血糖改善糖尿病。如今,研究證實糖尿病患者的腫瘤發病率極高,并發現在腫瘤細胞中,GLUT4的表達受到影響,腫瘤細胞大量攝取葡萄糖將會導致腫瘤大量增殖。因此,GLUT4在不同疾病中表達情況存在差異。針對GLUT4該分子開發新型靶向藥物有助于治療該些疾病。本文就GLUT4上游分子對其影響,及其在糖尿病和腫瘤中的表達進行綜述。


  【關鍵詞】GLUT4;糖尿病;腫瘤


  【中圖分類號】Q291【文獻標識碼】A【文章編號】ISSN.2095-6681.2019.14..03


  現代人的不良生活習慣導致糖尿病和腫瘤等疾病高發。如今,腫瘤仍為高患病率、高致死率疾病,且糖尿病患者人數逐年增多,腫瘤和糖尿病嚴重威脅人類健康[1-2]。眾所周知,糖尿病是一種代謝紊亂性疾病,胰島素抵抗為其主要病因之一。目前有研究證實,糖尿病患者有較高的患腫瘤風險[3]。20世紀20年代,Warburg博士發現腫瘤細胞比正常細胞攝取更多的葡萄糖并分泌乳酸,這一過程被稱為“Warburg效應”[4]。因此,腫瘤也可稱為代謝性疾病。近幾十年來,研究證實Warburg效應是癌細胞的標志,對癌細胞的增殖與生存具有重要意義,并發現GLUT4在癌細胞的生長增殖中也發揮著重要作用。研究顯示,在糖尿病中GLUT4與胰島素抵抗關系密切,主要分布于骨骼肌和脂肪組織中,當受到胰島素、Ca2+等刺激后,GLUT4儲存囊泡從細胞內轉移到細胞膜上,攝取葡萄糖[5-6]。因此,基于兩種疾病的密切聯系,本文就GLUT4與糖尿病和腫瘤的相關研究進展進行綜述。


  1糖尿病與GLUT4


  糖尿病是一種糖代謝紊亂性疾病,病因之一為胰島素抵抗,表現為組織對正常濃度的胰島素敏感性降低,組織細胞中葡萄糖轉運體攝取葡萄糖功能受到影響。葡萄糖轉運體分為兩類:一類是鈉-葡萄糖轉運蛋白(SGLT),以主動轉運方式逆濃度梯度轉運葡萄糖;另一類為易化擴散的葡萄糖轉運體(GLUT)[7]。GLUT1、2、4蛋白主要對糖代謝疾病發生發展有影響。其中,GLUT4主要分布于對胰島素敏感的部位,如骨骼肌,脂肪組織,以GLUT4儲存囊泡(GSVs)形式,從細胞內儲存池轉移到質膜,在質膜上沉積GLUT4蛋白后,葡萄糖的攝取將會大幅度增加。因此該蛋白與糖尿病密切相關。在細胞表面,GLUT4允許將葡萄糖的濃度降低至肌肉和脂肪細胞中[8]。在細胞內,葡萄糖通過葡萄糖激酶在肝臟和其他組織中快速磷酸化,形成葡萄糖-6-磷酸,進入糖酵解或聚合為糖原[9]。葡萄糖-6-磷酸不能從細胞中擴散,這也有助于維持葡萄糖濃度梯度,促使葡萄糖經被動轉運進入細胞。若這一步驟受損,將會導致體內代謝不平衡。


  1.1骨骼肌細胞與GLUT4


  葡萄糖轉運是骨骼肌利用葡萄糖的限速步驟,運動能有效改善早期糖尿病。Ramlal等人[10]利用糖尿病動物模型證實骨骼肌細胞內、外膜上GLUT4蛋白含量少于正常組。肌肉收縮是促進骨骼肌GLUT4表達的一項重要調節因素,進行不同的運動后,正常大鼠骨骼肌GLUT4蛋白含量上升30%~200%不等[11]。因此適當的運動,有助于GLUT4蛋白表達的提高,從而有效攝取葡萄糖。其主要可通過胰島素信號通路、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(PKB,也稱AKT)信號通路來改善[12-13]。隨著中醫藥事業的逐步發展,一些中藥被證實具有改善糖尿病的作用,方傳明[14]通過實驗證實,用參芪復方給糖尿病大鼠灌胃,Westernblot結果顯示GLUT4蛋白含量與單純運動的糖尿病大鼠無顯著差異,與糖尿病大鼠相比顯著提高,但參芪復方有降高糖、升低糖的作用,能夠有效防治運動后低血糖的發生。此外,中藥某些成分例如小檗堿、人參皂苷、類黃酮等也可激活肌肉中AMPK信號通路和PI3K/AKT信號通路促進GLUT4的轉運[15-16]。


  1.2脂肪細胞與GLUT4


  脂肪細胞吸收葡萄糖能力雖然比骨骼肌細胞弱,但在糖尿病糖代謝紊亂中起著重要作用,當脂肪組織產生胰島素抵抗時,其產生的內分泌物質例如瘦素、脂聯素、IL-6、TNF-α等會影響胰島素的生物效應及受體細胞敏感性[17]。邱貴娟[18]通過實驗證實,胰島素抵抗的脂肪細胞脂聯素含量降低,瘦素含量增加,IL-6、TNF-α表達增加,鋅α2糖蛋白(ZAG)作為一種新型的脂質動員因子,在脂肪組織中主要通過P-AKT/GLUT4信號通路抑制GLUT4表達。糖尿病患者體內炎癥因子在血清中分泌表達增加,脂肪組織中脂肪酸氧化代謝受損是產生炎癥的原因之一,可導致GLUT4的轉位障礙并干擾胰島素信號通路。其中游離脂肪酸(FFA)通過炎癥信號通路阻滯GLUT4的轉運使GLUT4表達減少[19]。


  1.3肝細胞與GLUT4


  肝臟為人體最大的代謝器官,同時也是胰島素作用的主要靶器官,在糖脂代謝中發揮重要作用。糖尿病導致的肝損傷,其肝結構功能異常,糖脂代謝紊亂,最后高血糖加重肝的損傷,因此肝細胞受損在疾病發展中是一個惡性循環過程[20]。有研究表明,通過白背三七提取物作用于胰島素抵抗的肝細胞,發現其GLUT4含量比模型組高,說明白背三七可促進GLUT4的轉運[21]。在糖尿病大小鼠研究中,肝臟中的GLUT4往往處于較低表達水平[22]。本實驗室通過白背三七水提物給糖尿病大鼠灌胃治療,通過Westernblot和PCR等實驗研究,結果顯示,糖尿病大鼠肝臟組織中GLUT4的表達增加。因此我們推測,白背三七也可通過改善肝臟組織中GLUT4的表達量,達到治療糖尿病的作用。2腫瘤與GLUT4


  惡性腫瘤常稱之為基因疾病,其實它還是一種代謝性疾病。糖代謝有線粒體氧化磷酸化途徑及糖酵解途徑。在腫瘤細胞中,約50%ATP通過糖酵解途徑產生,腫瘤細胞通過消耗大量葡萄糖促進新陳代謝,維持生存、生長和增殖。糖酵解中間產物可以為合成代謝提供原料。其中,乳酸的增加可分解破壞腫瘤細胞周圍的細胞基質,促進腫瘤遷移[23]。腫瘤細胞無限增殖可導致細胞缺氧,而糖酵解通路可以提高組織細胞對缺氧的耐受性,避免氧化磷酸化誘導的細胞凋亡[24]。惡性腫瘤之所以用某些藥物治療沒有效果,是因為GLUT參與到最初的糖酵解中[25]。腫瘤的惡性增殖導致腫瘤細胞對能量的需求增加,從而提高葡萄糖攝取,其中就是靠增加GLUT4表達和轉位實現[26]。葡萄糖攝取是葡萄糖代謝中的關鍵限速步驟,針對GLUT4該靶點可運用于腫瘤治療[27]。


  2.1結直腸癌與GLUT4


  據流行病學統計,結直腸癌與代謝綜合征有關,肥胖、胰島素抵抗、血脂異常癥的患者患結直腸癌的概率較大[28-29]。近年來研究表明,結直腸癌和胰島素抵抗患者有著共同的致病因素。GLUT4在結直腸癌患者中比正常人體內水平低,在同時患有代謝綜合征和結直腸癌患者中,GLUT4表達更低,但具體機制還有待進一步研究[30]。不過可以確定的是,糖脂代謝的紊亂與結直腸癌有關。Li等人[31]通過體內外實驗,得出糖酵解的負調控因子特定生長阻滯因子1(Gas1)能通過AMPK/mTOR/p70S6K信號通路調節細胞增殖及代謝,降低GLUT4表達。


  2.2乳腺癌與GLUT4


  眾所周知,乳腺癌種類繁多,雌激素是正常乳腺組織和乳腺癌中重要的激素。在雌激素受體陰性(ER-)人表皮生長因子受體2(HER2)過表達的乳腺癌細胞中,拉帕替尼作為HER2的靶向藥[32],可阻止該ER-/HER2+人乳腺上皮細胞(HMECs)在3D培養中由非典型導管增生樣腺泡(ADH)向導管原位癌(DCIS)樣腺泡的發展,并發現,拉帕替尼主要通過對HER2/Akt信號的抑制,導致GLUT4的下調,從而使ER-/HER2+細胞對葡萄糖的攝取減少,細胞在3D培養中增殖減少,凋亡增加[33]。證實了GLUT4在該細胞系的雌激素依賴代謝中的重要性。不僅如此,激活的PI3K/AKT信號通路可影響GLUT4分子的轉運。有學者通過shRNA使MCF-7中的GLUT4表達沉默,發現沉默GLUT4的MCF-7細胞使細胞增殖能力減弱并且促使細胞凋亡,誘導細胞新陳代謝改變使細胞中ATP產生減少[34]。令人驚奇的是,AKT為GLUT4的上游分子,但是GLUT4的沉默反作用于AKT,阻止其激活。


  2.3多發性骨髓瘤與GLUT4


  在Blood上發表的文章中提示,GLUT4比GLUT1在多發性骨髓瘤中的作用更為重要,通過沉默GLUT4在骨髓瘤中的表達,在無葡萄糖的培養基中,骨髓瘤細胞繁殖能力降低,凋亡程度大幅提高,且在沉默GLUT4的腫瘤細胞中,控制細胞凋亡的髓細胞白血病基因-1(MCL-1)表達下調,導致細胞凋亡[35]。因此,GLUT4是多發性骨髓瘤具有潛在的治療靶點。研究表明,HIV蛋白酶抑制劑可以選擇性抑制GLUT4表達及轉運[36]。在Blood的研究中證明HIV蛋白酶抑制劑利托那韋可以抑制GLUT4上調。現有文獻證明利托那韋和二甲雙胍聯用可主要降低MCL-1的表達,更好的治療多發性骨髓瘤[37]。


  3展望


  糖酵解途徑是人體中最重要的代謝途徑,不僅關系到正常細胞的生長發育,也會影響腫瘤細胞的生長代謝,近年來,GLUT4轉運蛋白在糖尿病和癌癥中研究較為頻繁。GLUT4作為各信號通路的下游分子,主要靠其發揮轉運葡萄糖的作用。不同疾病中GLUT4的作用差異較大,在糖尿病患者中,GLUT4蛋白水平的提高可改善糖尿病;在腫瘤細胞中,GLUT4水平的提高導致腫瘤細胞的惡性增殖。若患者同時患有糖尿病和腫瘤疾病,應如何針對GLUT4蛋白進行治療,這需要協同上、下游分子的相互作用。因此在研究中,除了要對上游分子加以干預,對下游分子也要有所重視,這將有助于研發更完善的治療手段。


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